Fluoxetina

A fluoxetina (frequentemente sob a forma de cloridrato de fluoxetina) é um antidepressivo do grupo dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS).

• Marcas comerciais: Prozac, Daforin, Deprax, Depress, Eufor 20, Fluxene, Nortec, Prozen, Psiquial, Verotina, Adofen e Reneuron. Adicionalmente, é comercializada sob o nome Sarafem para o transtorno disfórico pré-menstrual e como Symbyax na formulação combinada com a olanzapina.
• Apresentações: está amplamente disponível em cápsulas (10, 20 e 40 mg), cápsulas de liberação retardada para uso semanal (90 mg), comprimidos (10, 20 e 60 mg, com opções sulcadas e solúveis) e em solução oral ou gotas (20 mg/5 mL ou 1 mg/gota).

A fluoxetina é bem absorvida após a administração oral, com uma biodisponibilidade que varia de 72 a 90%. A ingestão junto com alimentos pode diminuir a velocidade da absorção, mas não a quantidade total absorvida. O pico de concentração plasmática é alcançado entre 4 a 8 horas após a ingestão. A fluoxetina circula com alta ligação às proteínas plasmáticas (cerca de 94,5%) e apresenta ampla distribuição tecidual.

Seu metabolismo é hepático, ocorrendo principalmente a desmetilação mediada pelo sistema citocromo P450, o que dá origem ao seu principal metabólito ativo, a norfluoxetina. Destaca-se por ser uma inibidora potente da isoenzima CYP2D6 e também atuar, em menor grau, nas enzimas CYP3A4 e CYP2C9/19.

O fármaco distingue-se dos demais ISRSs por apresentar uma meia-vida incrivelmente longa: 1 a 3 dias (podendo chegar a 50 horas) para a fluoxetina e de 7 a 14 dias para o seu metabólito norfluoxetina. Com o uso prolongado, essas meias-vidas tendem a aumentar, já que ela inibe o seu próprio metabolismo. O estado de equilíbrio (steady-state) só é alcançado de 2 a 4 semanas. A excreção é predominantemente renal (60% eliminados na urina) e, em menor proporção, pelas fezes (12%).

Como um ISRS, a fluoxetina atua bloqueando a bomba de recaptação de serotonina (o transportador SERT), o que leva ao acúmulo da serotonina na área somatodendrítica dos neurônios. Este aumento persistente causa uma adaptação crônica com a dessensibilização (ou down-regulation) dos autorreceptores 5-HT1A, o que, com o tempo, desinibe o fluxo de impulsos nervosos e permite o aumento maciço da liberação de serotonina nos terminais axônicos, processo que explica a latência de várias semanas para o real efeito terapêutico.

A fluoxetina também exibe uma propriedade farmacológica peculiar dentro da sua classe: ela é antagonista do receptor de serotonina 5-HT2C. Este bloqueio desinibe e eleva a liberação de noradrenalina e dopamina no córtex pré-frontal, o que lhe confere propriedades ativadoras e energizantes, melhorando o retardo psicomotor, a apatia, a concentração e a fadiga. Em doses muito elevadas, ela exibe também fraca inibição da recaptação de noradrenalina.

A fluoxetina não apresenta afinidade relevante pelos receptores muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos (H1) ou α-1-adrenérgicos, o que justifica sua relativa tolerabilidade frente aos antigos tricíclicos.

Os efeitos adversos mais relatados envolvem o sistema gastrointestinal e o sistema nervoso central.

Comuns

Náuseas, diarreia, diminuição do apetite e perda de peso, ansiedade, cefaleia, insônia, sonolência, tremor, nervosismo e aumento da sudorese. Disfunções sexuais (como diminuição da libido, anorgasmia e retardo ejaculatório) são frequentes e incômodas para a adesão ao tratamento. O efeito "ativador" devido ao antagonismo 5-HT2C pode gerar piora inicial de ansiedade, inquietação, ataques de pânico ou agitação (acatisia) se iniciada de forma brusca em pacientes predispostos.

Raros ou graves

Cerca de 4% dos pacientes podem desenvolver reações alérgicas ou rash cutâneo que podem se agravar. Pode haver também hiponatremia relacionada à síndrome da secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH), virada maníaca, ideação suicida relacionada à agitação, convulsões e sangramentos prolongados.

A fluoxetina tem a eficácia devidamente validada com aprovação pelas entidades regulatórias em:

• Transtorno depressivo maior (incluindo quadros atípicos).
• Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).
• Bulimia nervosa (é o único fármaco da sua classe formalmente aprovado e requer doses maiores, tipicamente 60 mg/dia).
• Transtorno de pânico.
• Transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM).
• Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT).
• Associada com a olanzapina (apresentação Symbyax), é uma terapia fortemente embasada para episódios depressivos agudos do Transtorno Bipolar ou depressão unipolar refratária.

Absolutas

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula e administração concomitante com os Inibidores da Monoaminoxidase (IMAOs). Pelo extremo risco de uma Síndrome Serotoninérgica fatal, deve-se aguardar no mínimo 5 semanas após suspender a fluoxetina para se introduzir um IMAO, e 2 semanas sem um IMAO para se introduzir a fluoxetina.

A fluoxetina demonstrou possuir um perfil muito seguro no caso de superdosagem. Intoxicações massivas isoladas (doses maiores que 1.500 mg até 3 g/dia) foram sobrevividas sem sequelas significativas e, por vezes, assintomáticas. Os sintomas que costumam surgir numa superdosagem abrangem vômitos, náusea, taquicardia, letargia, tremores, agitação, insônia e convulsões. Óbitos são raros e geralmente atrelados ao uso concomitante de depressores do sistema nervoso central ou drogas combinadas.

Antídoto

Não existe antídoto específico.

Manejo

A conduta inclui controle dos sinais vitais, monitoramento cardíaco, desobstrução das vias aéreas, bem como medidas para impedir a absorção (como induzir o vômito ou aplicar lavagem gástrica no período inicial de ingestão e uso de carvão ativado combinado a sorbitol). Caso ocorram convulsões refratárias, indica-se o uso de diazepam intravenoso.

Gravidez

Classificada como categoria C do FDA. A maioria dos grandes estudos prospectivos e de metanálise não atesta teratogenicidade congênita importante; logo, ela é uma das primeiras opções quando o tratamento é absolutamente indispensável (avaliando-se risco/benefício). Todavia, há indicações de ligeiro risco aumentado de síndromes e adaptações comportamentais do recém-nascido, assim como a rara condição de hipertensão pulmonar persistente neonatal no uso próximo ao parto.

Lactação

É minimamente excretada no leite humano (um quarto da dose sérica). O aleitamento geralmente é aceito com boa margem de segurança caso essencial, embora tenham sido relatados sinais como irritabilidade, insônia, cólica e diarreia em recém-nascidos. A decisão deve ser guiada por análise clínica cautelosa do binômio mãe-bebê.

Crianças e adolescentes

A fluoxetina é referendada pela FDA como o primeiro ISRS validado para tratamento de depressão maior e de TOC no uso pediátrico. Sugere-se tateio gradual (dosagem de 5 mg/dia inicial até 60 mg/dia) devido ao metabolismo da criança, e a indicação deve sempre envolver precaução intensa (inclusive com black box warning do FDA pelo possível estímulo de ideações suicidas e exacerbações de agitação ao início do tratamento psicotrópico em jovens).

Idosos

O envelhecimento reduz a atividade enzimática, estendendo a meia-vida da droga (e aumentando o nível sérico em 25% na fluoxetina e 35% na norfluoxetina). As doses iniciais na geriatria devem ser menores, usualmente 10 mg/dia. Ficar extremamente alerta com idosos que relatem perda de apetite desmedida (emagrecimento patológico) ou sintomas de confusão aguda/hiponatremia severa derivada de SIADH, vulnerabilidades proeminentes desta faixa etária.

Interações farmacocinéticas

Como é uma potente inibidora da enzima CYP2D6 e inibidora leve a moderada de CYP3A4, CYP2C9/2C19, ela prolongará a meia-vida de inúmeros fármacos. Cautela severa deve ser prestada quando coadministrada com antidepressivos tricíclicos (o que eleva drasticamente seus níveis cardiotóxicos), antipsicóticos, beta-bloqueadores e anticonvulsivantes, exigindo ajustes de dose e vigilância estrita.

Síndrome de descontinuação

Em oposição aos demais ISRSs (como a paroxetina e a venlafaxina), a longa meia-vida residual da fluoxetina permite descontinuar o medicamento de forma mais branda, muitas vezes abrupta, sem acarretar pesados sintomas de rebote (a síndrome de retirada é bastante rara).

Efeito ativador no início

Especialmente para pacientes portadores de transtorno de pânico ou agudos ansiosos, aconselha-se iniciar o uso com o equivalente a 5 mg ou proteger com uso transitório de um benzodiazepínico para prevenir o nervosismo rebote ("jitteriness"). Por ser estimulante na maioria das vezes, também deve ser administrada matutinamente ou pós-refeições.

Disfunção e suicídio

Pacientes hospitalizados e casos limítrofes devem ser vigiados intensamente na janela de reativação motora inicial da fluoxetina perante ideações suicidas persistentes ou surgimento de delírios (em metabolizadores precários/insuficiência hepática com níveis extremamente elevados). O risco de piora nas oscilações de humor (virada maníaca) comanda a prudência e o eventual manejo com uso concomitante de estabilizador.