Risperidona

Trinta anos depois de sua introdução, a risperidona segue como um dos antipsicóticos mais prescritos no mundo — e também um dos mais estudados nos últimos anos, à medida que novas formulações e indicações continuam sendo aprovadas.

A risperidona é um derivado benzisoxazólico introduzido como o segundo antipsicótico atípico a chegar ao mercado, logo após a clozapina. Segundo revisão histórica publicada em 2026 no Medical Journal Armed Forces India, seu perfil farmacológico combina antagonismo potente sobre receptores dopaminérgicos D2 e serotoninérgicos 5-HT2A, o que permitiu tratar sintomas positivos, negativos e afetivos com menor incidência de efeitos extrapiramidais do que os antipsicóticos de primeira geração.

Desde então, suas indicações se expandiram de forma consistente: esquizofrenia, transtorno bipolar tipo I e irritabilidade associada ao transtorno do espectro autista (TEA), abrangendo desde crianças a partir de cinco anos até idosos. Essa expansão terapêutica caminhou lado a lado com uma diversificação notável de formulações — do comprimido oral à suspensão injetável subcutânea de liberação prolongada, aprovada mais recentemente em 2018, 2023 e 2025.

Fonte: Chail A, Sharma M, Saini RK, Yadav P. Med J Armed Forces India, 2026. DOI: 10.1016/j.mjafi.2026.02.016

Esta revisão organiza a literatura recente em torno de cinco eixos — mecanismo de ação, farmacocinética/farmacogenética, eficácia comparativa, formulações/marcas comerciais e segurança — fechando com uma linha do tempo dos principais marcos científicos e regulatórios entre 2021 e 2026.

O antagonismo dual D2/5-HT2A continua sendo o núcleo explicativo clássico, mas estudos recentes de proteômica e sinalização vêm revelando diferenças finas entre a risperidona e outros antipsicóticos atípicos.

O antagonismo dual como eixo central

O mecanismo primário da risperidona combina bloqueio de receptores dopaminérgicos D2 (associado ao controle de sintomas positivos) com antagonismo serotoninérgico 5-HT2A (associado à redução de efeitos extrapiramidais e possível benefício sobre sintomas negativos e afetivos). Além desses dois alvos principais, a molécula apresenta afinidade relevante por receptores alfa-adrenérgicos e histaminérgicos H1, o que contribui para efeitos como sedação e hipotensão postural.

Diferenças de sinalização frente à clozapina

Um estudo proteômico multi-plataforma em córtex de ratos comparou os efeitos crônicos de clozapina e risperidona sobre mais de 6.300 proteínas. A clozapina promoveu regulação negativa consistente do receptor 5-HT2A no córtex pré-frontal, algo não observado com a risperidona em doses clinicamente relevantes — apesar de ambas apresentarem alta afinidade pelo mesmo receptor. A risperidona, por sua vez, ativou predominantemente vias de sinalização via Gαi, Gαz e Gβγ no córtex cerebral e favoreceu a função mitocondrial, sugerindo que a superioridade clínica da clozapina em quadros refratários pode estar ligada a esse remodelamento diferencial de redes de sinalização, e não apenas à afinidade receptorial em si.

Fonte: Kedracka-Krok S et al. J Neurochem, 2025. DOI: 10.1111/jnc.70229

Vias além do eixo dopamina–serotonina

Pesquisas recentes têm ampliado o entendimento mecanístico da risperidona para além do antagonismo clássico. Um estudo em camundongos identificou um componente colinérgico no efeito antinociceptivo da risperidona, revertido pela atropina, sugerindo participação de vias muscarínicas na modulação da dor — um achado que expande o repertório farmacológico da molécula para contextos analgésicos ainda pouco explorados. Já um estudo em ratos sobre hipertermia induzida por tramadol mostrou que a risperidona atenua a elevação de dopamina hipotalâmica principalmente via antagonismo dos receptores 5-HT2A e D1 — e não D2 —, reforçando que subtipos receptoriais específicos, além do alvo D2 clássico, participam de efeitos farmacológicos relevantes.

Fonte: Alruwaili NS et al. Mol Biol Rep, 2026. DOI: 10.1007/s11033-026-11717-x

A variabilidade individual na resposta à risperidona está fortemente ligada ao polimorfismo do CYP2D6 — um dado com implicação prática direta na titulação de dose.

A risperidona é metabolizada principalmente pela enzima CYP2D6, com contribuição secundária da CYP3A4, sendo convertida em seu metabólito ativo 9-hidroxi-risperidona (paliperidona). O transportador ABCB1 (glicoproteína-P) também participa da sua disposição. Uma revisão sistemática sobre polimorfismos genéticos associados a olanzapina, aripiprazol e risperidona reúne evidências de que:

• Metabolizadores lentos (poor metabolizers) de CYP2D6 devem receber doses reduzidas de risperidona, pelo risco de acúmulo e maior incidência de efeitos adversos;
• Metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 podem necessitar de titulação mais cuidadosa, pelo risco de subdosagem efetiva;
• A coadministração de inibidores de CYP2D6, CYP3A4 ou ABCB1 exige reavaliação da dose, dado o potencial de interação farmacocinética clinicamente significativa.

Fonte: Soria-Chacartegui P, Villapalos-García G, Zubiaur P, Abad-Santos F, Koller D. Front Pharmacol, 2021. DOI: 10.3389/fphar.2021.711940

Do ponto de vista prático, esse conhecimento sustenta o interesse crescente por testes farmacogenéticos pré-tratamento em contextos de resposta parcial ou intolerância inesperada a doses convencionais.

Estudos de grande porte publicados entre 2025 e 2026 reposicionam a risperidona dentro da hierarquia comparativa de eficácia e tolerabilidade entre antipsicóticos — com achados relevantes tanto para esquizofrenia quanto para TEA.

Esquizofrenia: um ensaio direto de grande porte

Um ensaio clínico randomizado, multicêntrico (32 hospitais) e independente da indústria comparou sete antipsicóticos — olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, perfenazina e haloperidol — em 3.067 pacientes com esquizofrenia em fase aguda. Ao final de seis semanas, olanzapina e risperidona apresentaram redução percentual da escala PANSS significativamente maior do que aripiprazol, ziprasidona e quetiapina, embora sem diferença em relação a haloperidol e perfenazina. Ambas também tiveram taxas de descontinuação por qualquer causa menores do que ziprasidona e haloperidol — um indicador indireto de tolerabilidade global favorável.

Fonte: Zhao G et al. Am J Psychiatry, 2025. DOI: 10.1176/appi.ajp.20250111

Irritabilidade associada ao TEA

A revisão sistemática Cochrane mais recente sobre antipsicóticos atípicos no TEA (busca até janeiro de 2024) incluiu 17 estudos e 1.027 participantes. Por meta-análise em rede, risperidona e aripiprazol reduziram a irritabilidade em comparação a placebo no curto prazo (evidência de baixa certeza), enquanto a lurasidona não mostrou diferença relevante. Os autores destacam, contudo, que a certeza da evidência para desfechos de segurança (ganho de peso, efeitos extrapiramidais) permanece muito baixa, por limitações metodológicas dos estudos primários.

Uma metanálise complementar, restrita a crianças e adolescentes, corrobora que a risperidona reduz escores da Aberrant Behavior Checklist (incluindo estereotipia, retraimento social, hiperatividade, fala inadequada e irritabilidade), ao custo de maior risco de ganho de peso, tremor, infecção respiratória alta e aumento de apetite — sem diferença significativa para os demais eventos adversos frente a placebo.

Fonte: Meza N, Franco JV, Sguassero Y et al. Cochrane Database Syst Rev, 2025. DOI: 10.1002/14651858.CD014965.pub2

No Brasil, o uso da risperidona é padronizado pelo Ministério da Saúde, via Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), para esquizofrenia (CID-10 F20.x), transtorno esquizoafetivo (F25.x), transtorno afetivo bipolar (F31.x) e transtorno do espectro autista (F84.x), conforme os respectivos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT).

A trajetória da risperidona é, também, a trajetória de uma tecnologia farmacêutica: do comprimido à suspensão injetável de liberação prolongada por via subcutânea.

Evolução das formulações

• Via oral — comprimidos, comprimidos orodispersíveis e solução oral (esta última usada especificamente na irritabilidade do TEA, conforme protocolo brasileiro);
• Intramuscular de depósito (LAI-IM) — microesferas de liberação prolongada administradas a cada duas semanas (Risperdal Consta), formulação pioneira entre os LAIs de segunda geração;
• Subcutânea de liberação prolongada (LAI-SC) — geração mais recente, aprovada em 2018 (Perseris, mensal) e, com nova tecnologia à base de copolímero, em 2023 e 2025 (TV-46000/Uzedy, mensal ou bimestral), eliminando a necessidade de suplementação oral inicial em alguns esquemas.

Fonte: Merenlender Wagner A et al. CNS Drugs, 2026. DOI: 10.1007/s40263-026-01302-y

Marcas comerciais

Fontes: InfoSUS/Anvisa; bulários de referência brasileiros; comunicado J&J sobre descontinuação comercial (2025); literatura regulatória internacional (FDA/EMA).

Entre os antipsicóticos atípicos, a risperidona ocupa uma posição bem caracterizada: risco extrapiramidal e metabólico intermediários, mas destaque negativo para hiperprolactinemia.

Fonte: Ramin T, Peter JU, Schneider M, Dahling V, Zolk O. Int J Geriatr Psychiatry, 2025. DOI: 10.1002/gps.70142

O mesmo estudo mostrou padrões etários relevantes: pacientes com 65 anos ou mais apresentaram maior chance de eventos cardíacos, extrapiramidais e sedativos; pacientes mais jovens, maior chance de eventos metabólicos (dislipidemia, hiperglicemia) e de ganho de peso — este último associado também à risperidona, além de olanzapina, quetiapina e haloperidol.

Comparação direta entre antipsicóticos

No ensaio multicêntrico já citado na seção de eficácia, a risperidona apresentou risco de hiperprolactinemia significativamente maior do que o aripiprazol (que se destacou por menor risco em quase todos os desfechos de segurança avaliados), enquanto olanzapina liderou em ganho de peso e haloperidol em efeitos extrapiramidais. Isso posiciona a risperidona em um patamar intermediário de tolerabilidade geral, com o ponto de atenção específico sobre prolactina.

Formulações de longa ação podem atenuar picos de exposição

Por eliminar as flutuações entre pico e vale plasmático típicas da via oral, as formulações injetáveis de longa ação têm sido associadas a redução de efeitos extrapiramidais, síndrome metabólica e hiperprolactinemia em relatos clínicos — como ilustrado por um caso de mania aguda no período periparto tratado com sucesso com risperidona LAI. Dados de fase 3 do TV-46000 (estudo RISE) reforçam esse perfil: os números necessários para causar dano (NNH) foram altos (ou seja, favoráveis) para acatisia, sedação e ganho de peso ≥7%, sem diferença estatística frente a placebo.

Os marcos abaixo — científicos e regulatórios — ajudam a situar por que a risperidona segue sendo objeto de pesquisa ativa três décadas após seu lançamento. Itens marcados com ★ correspondem a marcos regulatórios/aprovações; os demais são publicações científicas.

1. Jul 2021 — Mapeamento farmacogenético: revisão consolida polimorfismos de CYP2D6/CYP3A4/ABCB1 relevantes para dosagem individualizada de risperidona, aripiprazol e olanzapina.
2. ★ Abr 2023 — FDA aprova TV-46000 (Uzedy) para esquizofrenia: primeira suspensão subcutânea de risperidona com tecnologia copolimérica, permitindo administração mensal ou bimestral.
3. Out 2024 — LAI no período periparto: relato de caso e revisão de escopo sustentam o uso de risperidona injetável de longa ação para mania aguda na gravidez, com perfil de segurança mais estável.
4. ★ Fev 2025 — Descontinuação comercial da Risperdal Consta no Brasil: a Johnson & Johnson inicia o processo de descontinuação de registro junto à Anvisa, por estratégia de fornecimento — sem relação com segurança ou eficácia do produto.
5. Mai 2025 — Revisão Cochrane atualizada sobre TEA: meta-análise em rede confirma eficácia de risperidona e aripiprazol sobre irritabilidade, com evidência de segurança ainda incerta.
6. Ago 2025 — Perfil de segurança por idade e sexo (FAERS): risperidona é identificada como o antipsicótico com maior sinal de hiperprolactinemia entre seis fármacos analisados, com inversão de padrão por sexo ao longo do tempo.
7. ★ Out 2025 — FDA amplia indicação do TV-46000 para transtorno bipolar I: a formulação subcutânea, antes restrita à esquizofrenia, passa a ser aprovada também para bipolar tipo I.
8. Out 2025 — Ensaio direto com sete antipsicóticos: maior comparação cabeça-a-cabeça recente reposiciona risperidona e olanzapina como opções de maior eficácia em fase aguda, entre as sete avaliadas.
9. Abr 2026 — Revisão histórica de três décadas: publicação de síntese abrangente sobre a evolução farmacológica, regulatória e de formulações da risperidona desde seu lançamento.
10. Mai–Jun 2026 — Dados adicionais sobre TV-46000: publicação de análises de número necessário para tratar/causar dano (NNT/NNH) e do estudo farmacocinético de fase 1, consolidando o perfil de benefício-risco da formulação subcutânea.

Para consolidar os fundamentos farmacológicos por trás dos achados citados, os textos clássicos de psicofarmacologia seguem como referência de base, a serem interpretados à luz dos artigos mais recentes acima.

• Stahl's Essential Psychopharmacology — Stephen M. Stahl: capítulos sobre antipsicóticos atípicos e farmacologia dos receptores D2/5-HT2A.
• Kaplan & Sadock's Synopsis of Psychiatry — Benjamin J. Sadock, Virginia A. Sadock, Pedro Ruiz: indicações clínicas e psicofarmacologia geral.
• Goodman & Gilman's — The Pharmacological Basis of Therapeutics: referência de farmacologia geral para mecanismos receptoriais e farmacocinética.
• Schatzberg's Manual of Clinical Psychopharmacology — Alan F. Schatzberg, Charles DeBattista: guia prático de manejo clínico e efeitos adversos.

Recomenda-se consultar sempre a edição mais recente disponível, dada a velocidade de atualização regulatória descrita na seção anterior.